Галоперидол является липофильным агентом и подвергается биотрансформации в печени при участии ферментов семейства цитохрома P450^[1]. Основными изоферментами семейства цитохрома Р450, обеспечивающими фазу I метаболизма галоперидола, являются CYP2D6 и CYP3A4^[2], кодируемые соответственно одноименными генами. Чем ниже активность данных ферментов, тем хуже клиренс галоперидола и выше его концентрация в крови пациента, что может привести к более выраженным побочным эффектам препарата. Хотя исследования in vitro демонстрируют преобладающую роль СYP3A4 в метаболизме галоперидола, фармакогенетические исследования in vivo демонстрируют, что фармакокинетические параметры (период полувыведения, концентрация в плазме/сыворотке и др.) зависят от генетически обусловленной функциональной активности фермента CYP2D6^[3]. Имеются данные о том, что «выбор» фермента зависит от дозы препарата. Галоперидол метаболизируется преимущественно при участии CYP2D6, если его дозировка не превышает 20 мг/д. При более высоких дозах препарата метаболизм идет преимущественно при участии CYP3A4^[4].

На сегодняшний день известно более сотни аллельных вариантов гена CYP2D6. Каждому из аллельных вариантов соответствуют чаще всего однонуклеотидные полиморфизмы^[5]. Аллельные варианты CYP2D6 разделены на группы по сохранности функции соответствующего фермента. К наиболее часто встречающимся аллельным вариантам с сохраннойфункцией относят CYP2D6*1,*2; к аллелям со сниженной функцией относят CYP2D6*9, *10, *14; к полностью нефункциональным аллелям относят CYP2D6*3, *4, *5, *6, *7, *8, *11, *12, *13, *15; аллелями с повышенной функцией считают увеличение числа копий гена CYP2D6 на одной хромосоме (copy number variation, CNV), обозначаемое как *1xN, *2xN. Таким образом, комбинация аллельных вариантов CYP2D6 обуславливает активность данного фермента, что позволяет предсказать тип метаболизма субстратов СYP2D6 на основании данных генотипирования^[6].

 

Источники литературы:

1. Eum S., Lee A.M., Bishop J.R. Pharmacogenetic tests for antipsychotic medications: clinical implications and considerations // Dialog. Clin. Neurosci. 2016. Vol. 18 . No. 3. P. 323–337

2. Spina E., Leon J.De. Clinical applications of CYP genotyping in psychiatry // J. Neural. Transm. 2015. Vol. 122, N. 1. P. 5–28

3. Kudo S., Ishizaki T. Pharmacokinetics of Haloperidol: an Update // Clin Pharmacokinet. 1999. Vol. 37, N. 6. P. 435–456

4. Roh H., Chung J., Oh D. et al. Plasma concentrations of haloperidol are related to CYP2D6 genotype at low, but not high doses of haloperidol in Korean schizophrenic patients // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. Vol. 52, N. 3. P. 265–271

5. CYP2D6 - Pharmacogene Variation Consortium

6. Кибитов Андрей Александрович, Шмуклер Александр Борисович Влияние полиморфизмов гена cyp2d6 на выраженность экстрапирамидных побочных эффектов терапии галоперидолом // Социальная и клиническая психиатрия. 2019. №3